天然产物因其独特的结构，从而具有广泛的生物活性，是新药发现的重要来源。然而，很多天然产物存在溶解性差、活性不够强、生物利用度低等问题，需要通过结构修饰，提高其成药性。糖基化修饰能增加天然产物结构和功能的多样性，从而提高天然产物成药性，已成为当今新药开发的研究热点。香豆素是具有有效药效团骨架的杂环化合物，其内酯结构是天然存在的。这些天然物质的核心结构中有一个杂环，可产生特定的相互作用，调节药理作用，并使多个靶点蛋白易于相互作用，显示出巨大的治疗潜力。这类化合物不仅是至关重要的药物成分，而且在其他行业也有广泛应用，如化妆品，激光染料和荧光探针等。然而，该基序不具有良好的溶解度，使其难以用于药物递送。因此，通过在香豆素精确的位置附着碳水化合物既可以实现其结构多样性的目标，又增强其水溶性，提高药物递送效率。将碳水化合物与香豆素类天然生物活性分子偶联，创建了一个令人印象深刻的结构多样性的糖复合物库。香豆素糖苷类化合物的应用潜力正在被广泛探索。
近日，成都生物研究所马小锋团队开发了一种在全氟吡啶存在的情况下，由易于获得和稳定的糖基硫醇制备C(sp3)/C(sp2)-糖苷的可见光诱导脱硫方案。反应通过四氟吡啶S-糖苷中间体进行，与Hantzsch酯（C-烷基糖苷）或Et3N（香豆素C-糖苷）形成EDA络合物。该方法为多种C-糖苷的高效、高立体选择性合成提供了一种温和的方法。
图1. 可见光促进糖基硫醇直接脱硫获得C-糖苷
香豆素类衍生物C-H糖基化：通过该策略，作者成功实现了对香豆素类天然产物分子选择性C3位糖基化修饰，制备了一系列结构多样性的香豆素C-糖苷。在最优条件下，作者对巯基糖底物范围进行了拓展研究，发现该反应具有良好的官能团兼容性。对于大部分单糖和二糖，都能够以非常高的立体选择性得到目标产物。例如，葡萄糖（53）、甘露糖（55）、2-氨基半乳糖（57）、乳糖（61）以及纤维二糖（63）等。装载了各种取代基的香豆素底物也能够很好的兼容反应。例如，甲基（68）、酯基（69）、卤素（70, 78）和氨基（77）以及游离羟基（76）等官能团。
图2. 香豆素类衍生物C-H糖基化
合成C-烷基糖苷：与此同时，作者通过对反应条件的调整（加入Hantzsch酯），以烯烃作为糖基受体，可得到C-烷基糖苷。在该反应条件下，作者对不同类型的巯基糖和烯烃受体适用范围进行了考察，结果显示不论是单糖（10, 15）、二糖（23）还是糖（37）、氨基酸（43）、多肽（44, 45）以及复杂天然药物分子（48, 49）衍生的烯烃受体均能兼容该反应，以中等至较好的产率和优异的立体选择性得到所需的C-烷基糖苷。
图3. C-烷基糖苷的制备
为了阐释反应机制，作者进行了一系列机理实验，例如自由基捕获实验、控制实验、Light-on-off实验、UV实验以及氘代实验等。通过对实验结果的分析，作者提出了该反应可行的反应历程。对于C-烷基糖苷的制备，按照路径A，原位生成的吡啶S-糖苷3和Hantzsch酯形成EDA络合物I，在蓝色LED的照射下，激发态EDA络合物I发生光诱导的单电子转移，产生糖基自由基4，伴随着N-自由基物种Ⅱ的形成和芳基硫负离子III的离去。糖自由基随后被烯烃受体捕获产生一个新的烷基基团IV，随后被II氢化，得到所需C-烷基糖苷5。此外，对于香豆素C-糖苷的制备，按照路径B，吡啶S-糖苷3和Et3N将形成EDA络合物V，在蓝色LED的照射下，从激发态V发生单电子转移，产生糖自由基4和Et3N+• VI。糖自由基随后被香豆素捕获以产生新的烷基自由基VII。已证实三乙胺（Et3N+•）可以作为单电子氧化剂（Et3N: E1/2Ox = 0.78 V vs. SCE），因此，随后VII经过单电子氧化（by Et3N+•V）和脱氢（by Et3N）得到香豆素C-糖苷6。
图4. 可能的反应路径
马小锋研究员团队利用可见光诱导的脱硫偶联策略，成功实现了香豆素类天然产物分子和烯烃的糖基化修饰。该报道以高产率、高区域选择性和立体选择性获得了一系列香豆素类C(sp2)-糖苷和C(sp3)-烷基糖苷。该成果近期发表在Nat. Commun.上，中国科学院成都生物研究所特别研究助理谢德盟博士和硕士研究生曾薇为文章共同第一作者，马小锋研究员为该论文通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-53563-0